Problemas de estabilidad y soluciones de medicamentos biológicos en el proceso de producción.

En los últimos años, los medicamentos biotecnológicos, especialmente los monoclonales, se han convertido gradualmente en el principal elemento de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Sin embargo, los productos biológicos proteicos generalmente tienen el problema de una estructura compleja e inestable, especialmente una variedad de factores inestables en el proceso de producción, lo que resulta en la degradación e inactivación de los productos biológicos. El proceso de preparación de medicamentos biológicos es muy complejo, a menudo mediante biosíntesis (como fermentación microbiana/cultivo celular), purificación y refinación (como purificación cromatográfica, eliminación de virus) y procesos de preparación (como configuración de preparación, filtración aséptica, llenado, congelación). -secado e inspección de lámparas) y otros vínculos de producción, almacenamiento, transporte y otros. Por tanto, resolver estos problemas de inestabilidad es la clave para la aplicación exitosa de medicamentos biológicos en la práctica clínica. En este artículo se resumieron las formas de degradación en la producción de medicamentos biológicos y se propusieron las soluciones correspondientes.

 

A medida que la tecnología biológica (como la tecnología de ADN recombinante, la tecnología de hibridoma de linfocitos, la tecnología de visualización de fagos) y el desarrollo de la genómica humana, los medicamentos biotecnológicos (medicina biológica, bioterapéutica, productos biológicos, biofarmacéuticos), especialmente los medicamentos monoclonales, se han convertido gradualmente en el cuerpo principal. de la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos. En los últimos años, los medicamentos biológicos representaron el 80% de los 10 medicamentos recetados más vendidos del mundo, y la proporción de todo el campo farmacéutico también aumenta año tras año. En comparación con los medicamentos tradicionales de molécula pequeña basados ​​en síntesis química, los medicamentos biológicos se preparan y producen principalmente mediante métodos biotecnológicos, especialmente la tecnología de ADN recombinante, que tiene las características de alta actividad, alta especificidad y baja toxicidad, y resuelve muchos problemas médicos que los tradicionales de molécula pequeña. los medicamentos no pueden resolver, por lo que desempeñan un papel cada vez más importante a la hora de salvar vidas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Sin embargo, el desarrollo de medicamentos biológicos también enfrenta muchos desafíos técnicos. En primer lugar, los productos biofarmacéuticos son biomacromoléculas (la masa molecular relativa suele ser 5x103~2×105) con estructuras y componentes muy complejos. Además de la estructura primaria, es decir, la secuencia de aminoácidos, los medicamentos biológicos suelen tener estructuras complejas de alto nivel (como estructuras secundarias, terciarias o incluso cuaternarias), que son la base de su actividad biológica.

 

Al mismo tiempo, debido a factores como la modificación postraduccional, la hidrólisis enzimática y la degradación química, los medicamentos biológicos comunes son mezclas extremadamente complejas que contienen millones o más de moléculas. En segundo lugar, los medicamentos biológicos son inestables y propensos a la degradación química y física. La degradación química implica la ruptura y formación de enlaces covalentes, mientras que la degradación física es exclusiva de los medicamentos biológicos y no implica cambios en los enlaces covalentes, sino principalmente cambios en la estructura de alto nivel de las proteínas, incluida la adsorción física (a superficies hidrofóbicas), la desnaturalización, despolimerización, agregación y precipitación. Esta degradación no sólo afectará su actividad biológica, sino que también puede causar muchos problemas de seguridad. En segundo lugar, a diferencia de los medicamentos de molécula pequeña, casi todos los medicamentos biológicos tienen inmunogenicidad potencial, es decir, la capacidad de estimular al cuerpo para que forme anticuerpos específicos o sensibilice los linfocitos.

 

Además de la estructura de los medicamentos biológicos en sí, la inmunogenicidad también está estrechamente relacionada con la estabilidad de los medicamentos biológicos, especialmente los polímeros y las partículas de proteínas, que son fáciles de estimular al cuerpo para que forme los anticuerpos correspondientes contra los medicamentos claros, lo que afecta la eficacia de los medicamentos y Incluso debido a la reactividad cruzada, puede neutralizar proteínas endógenas en el cuerpo humano. Por ejemplo, los anticuerpos producidos cuando se usa el tratamiento con eritropoyetina humana (EprexR) no solo neutralizarán los medicamentos proteicos, sino que también se unirán a las proteínas endógenas humanas para inactivarlas, lo que provocará trastornos de regeneración pura de glóbulos rojos en los pacientes. La respuesta inmune también puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, que en casos graves pueden incluso poner en peligro la vida del paciente.

Algunos cambios sutiles (como la conformación) que ocurren durante la producción de medicamentos biológicos pueden ser difíciles de observar durante el proceso de producción o el almacenamiento a corto plazo mediante las tecnologías analíticas existentes, pero pueden afectar la estabilidad del proceso de almacenamiento a largo plazo, teniendo así un mayor impacto en la calidad final del producto. La calidad de las instalaciones de producción, las materias primas y los materiales de embalaje, así como la formación y el funcionamiento de los empleados, también tendrán un gran impacto en la calidad del producto. En este artículo se resumen los problemas comunes que afectan la estabilidad de los medicamentos biológicos en el proceso de producción y se proponen las soluciones correspondientes.

 

01 Proceso de preparación de medicamentos biológicos.

El proceso de preparación de medicamentos biológicos es muy complicado. Desde la biosíntesis hasta el envasado final en preparaciones clínicas, generalmente es necesario pasar por varios pasos de producción, almacenamiento y transporte, incluida la biosíntesis (como la fermentación microbiana/cultivo celular), la purificación del stock, el refinado (como la purificación cromatográfica, la eliminación de virus) y la preparación. proceso (como configuración de preparación, filtración aséptica, llenado, liofilización e inspección de lámparas). Tomando como ejemplo los medicamentos biológicos con anticuerpos más populares, un procedimiento de producción típico incluye los siguientes pasos: primero, la línea celular se funde y se expande gradualmente en un entorno de crecimiento razonable para eventualmente satisfacer las necesidades de producción.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 grados) y condiciones de pH neutro durante mayores o iguales a 10 días hasta que se produzca suficiente síntesis y secreción de proteínas al extracelular hasta el momento. Después de la síntesis del medicamento biológico, el residuo celular insoluble se elimina mediante centrifugación o filtración, y luego el sobrenadante que contiene el medicamento biológico se purifica mediante varias columnas cromatográficas, como la cromatografía de proteína A de afinidad (cromalografía de proteína A), la cromatografía de intercambio catiónico y la cromatografía de intercambio aniónico. cromatografía, y el virus se elimina e inactiva.

Después de la purificación, los productos biológicos se reemplazan en el tampón apropiado mediante ultrafiltración o percolación y se almacenan en la sustancia medicinal o en forma de volumen final cuando se agregan a los componentes finales de la preparación. El producto terminado se obtiene llenando diferentes materiales de embalaje interno (cierre de contenedor) o preparándose adicionalmente en polvo liofilizado mediante un tratamiento de liofilización. A lo largo del proceso de producción, las proteínas se someten a una variedad de factores destructivos, como pH bajo, alto contenido de sal, congelación y descongelación, luz, oscilaciones, cizallamiento y diversas superficies (hidrófobas), que pueden causar cambios estructurales o degradación de la proteína, con lo que pueden provocar cambios estructurales o degradación de la proteína. afectando la calidad del medicamento biológico, y cada paso puede optimizarse para evitar o reducir la degradación resultante.

 

02 Degradación y control de medicamentos biológicos durante la fermentación microbiana/cultivo celular

El proceso de fermentación microbiana/cultivo celular puede afectar la estabilidad de los medicamentos proteicos expresados ​​por él, pero hay pocos informes sobre la estabilidad de los medicamentos biológicos en el proceso de fermentación microbiana/cultivo celular, o este tema no ha recibido suficiente atención. La razón principal de este fenómeno puede ser que en el proceso de fermentación microbiana del cultivo de células L, se presta más atención a las condiciones apropiadas para el crecimiento microbiano/celular y la cantidad de expresión, y algunos productos de degradación pueden eliminarse mediante una purificación posterior, o la Se considera que la pérdida de proteínas causada por la degradación es causada por una expresión inadecuada de proteínas.

 

De acuerdo con el principio QbD de desarrollo de medicamentos biológicos y las directrices pertinentes, como la FDA, las impurezas relacionadas con el producto se suprimen mejor al principio de la producción, seguido de la purificación y otros procesos para eliminar. En ausencia de un método de eliminación eficaz, es necesario demostrar que la impureza no afecta significativamente la seguridad y eficacia del medicamento, pero esto requerirá mucha investigación adicional y existe el riesgo de que surjan algunas incertidumbres debido a una mala estudios dirigidos. Por tanto, la estrategia preferida es considerar la posibilidad de inhibir estas degradaciones en su origen.

Hay muchos factores que causan la degradación de proteínas durante la fermentación microbiana/cultivo celular, el primero son los factores ambientales, como la temperatura alta, el pH neutro, el oxígeno disuelto, la fuerza de los iones de sal, etc. La temperatura del cultivo celular es mucho más alta que la temperatura de almacenamiento habitual. temperatura (como de 2 a 8 grados) y, como ocurre con la mayoría de las reacciones químicas, cuanto mayor es la temperatura, más rápida es la degradación de las proteínas. A pH neutro, muchas proteínas, incluidos los anticuerpos monoclonales, son más propensas a la agregación y la desamidación. Concentraciones más bajas de oxígeno disuelto pueden provocar un emparejamiento incompleto de enlaces disulfuro de proteínas.

 

Además, los componentes del medio, como los iones metálicos (como los iones de cobre), los aminoácidos (como la cisteína), etc., también afectarán la calidad de los medicamentos biológicos, especialmente la formación y el intercambio de enlaces disulfuro. Las condiciones optimizadas del cultivo celular pueden mejorar la estabilidad de las proteínas, pero cualquier proceso debe ser eficaz y operable. Dado que las condiciones de expresión de muchas proteínas pueden entrar en conflicto con la estabilidad de las proteínas, los cambios en las condiciones de fermentación microbiana/cultivo celular en particular pueden afectar los niveles de expresión de las proteínas diana, el crecimiento celular, las impurezas relacionadas con el proceso y los niveles de glicosilación. En este momento, es necesario realizar una consideración y optimización integrales.

 

03 Degradación y control de agentes bioquímicos durante la purificación y desbacterización/desviralización

3.1 Purificación

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% después de la purificación mediante cromatografía de proteína A. Para estas proteínas sensibles a los ácidos, es necesario minimizar el tiempo de elución y la elución debe neutralizarse a tiempo después de la elución o la elución a temperaturas más bajas. Además, el uso de sistemas tampón optimizados (como la adición de arginina) puede inhibir significativamente la generación de agregación y mejorar la recuperación de anticuerpos.

 

En la cromatografía de intercambio iónico, a menudo es necesario utilizar una mayor concentración de sales (como cloruro de sodio y acetato de sodio) y ajustar el pH de la solución para que sea adecuada para la cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, asegurando al mismo tiempo que estas condiciones no no afecta la calidad de la proteína. Algunos anticuerpos monoclonales son más sensibles al alto contenido de sal y tienden a formar agregados de proteínas como opalescencia y partículas. Descubrimos que la elución con histidina como tampón en lugar de un alto contenido de sal podría inhibir eficazmente tales reacciones de agregación (datos no publicados).

En la cromatografía de intercambio hidrofóbico, las proteínas se separan por la afinidad entre el grupo hidrofóbico y la fase móvil, y se adsorben fácilmente en la superficie hidrofóbica para desnaturalizarse. Sin embargo, es mucho más suave que la cromatografía de fase inversa, que requiere la elución de proteínas utilizando disolventes orgánicos. El método de agregar arginina a la solución de muestra o fase móvil también se puede utilizar para mejorar la recuperación de proteínas.

 

3.2 Esterilización/eliminación de virus

Dado que los medicamentos biológicos deben administrarse mediante inyección, la esterilización y eliminación viral también es un proceso necesario para los productos biofarmacéuticos, que incluye principalmente la eliminación física y la inactivación química. La eliminación física es la separación de bacterias o virus de medicamentos biológicos por medios físicos, los principales métodos son la filtración/nanofiltración por membrana y la cromatografía. La inactivación química es la inactivación de bacterias o virus mediante métodos químicos, que incluyen principalmente el uso de tensioactivos, calentamiento, tratamiento con ácido y tratamiento con rayos UV/Y.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 grados antes de la esterilización por tratamiento térmico. Al mismo tiempo, se debe prestar atención al impacto de algunas proteínas diversas, especialmente pequeñas cantidades de proteínas diversas con bajas temperaturas de fusión, y las partículas formadas después de la degradación de estas impurezas se convertirán en sitios de nucleación para la agregación de proteínas, acelerando la agregación de proteínas diana. Si la solución contiene sacarosa, también se debe considerar que la sacarosa es propensa a la hidrólisis para formar glucosa y fructosa en condiciones de alta temperatura, y estos dos azúcares reducidos tendrán una reacción de Maillard con el grupo amino libre de las proteínas, lo que resultará en la degradación de medicamentos biológicos.

Para esterilizar por radiación, es necesario prestar atención a la degradación química y física de las proteínas causada por los radicales libres, y generalmente es necesario agregar algunos captadores de radicales libres para proteger las proteínas.

 

3.3 Congelación-Descongelación

La congelación-descongelación es un proceso necesario en la producción de medicamentos biológicos, como el proceso de espera en diferentes pasos del proceso de producción, o el cambio de sitio/transferencia, y también es un método común para el almacenamiento a largo plazo de la solución madre. . Además, también se puede producir una congelación-descongelación accidental cuando el producto terminado se transporta o el paciente lo utiliza en casa. Algunas proteínas son muy sensibles a la congelación y descongelación, especialmente en ausencia de agentes protectores adecuados, que pueden provocar fácilmente la inactivación de las proteínas. Por lo tanto, el experimento de congelación y descongelación también es una parte esencial de la selección de prescripciones de formulaciones.

Los mecanismos de destrucción por congelación y descongelación de proteínas son los siguientes: primero, la superficie del agua helada formada durante la congelación es una causa importante de la desnaturalización de las proteínas, y las proteínas tienden a ser adsorbidas en estas superficies para su desnaturalización y agregación; En segundo lugar, después de que una gran cantidad de agua se convierte en hielo durante el proceso de congelación, la concentración del soluto restante y la proteína misma aumentará bruscamente, y cuanto mayor sea la concentración de proteína, más posibilidades habrá de que se produzca una colisión intermolecular y más grave será la formación. de agregación.

 

Según el mecanismo de reacción de degradación de proteínas, existen diferentes formas de inhibir la degradación de proteínas provocada por la congelación-descongelación. Por ejemplo, el octavo agente en el agua helada (como polisorbato 20, polisorbato 80) para inhibir la degradación causada por la superficie del agua helada. La estabilidad termodinámica (mantener la proteína en su estado natural) aumenta ajustando el pH y la fuerza iónica de la solución y agregando excipientes/protectores.

Para el almacenamiento a largo plazo de stock de medicamentos biológicos, normalmente es necesario mantener la proteína por debajo de la temperatura de transición vítrea (T') del concentrado congelado máximo para garantizar una motilidad muy baja (estabilidad cinética). Por ejemplo, una solución de proteína que contiene sacarosa como agente protector, dado que su T' es de aproximadamente -30 grados, debe mantenerse a una temperatura de -40 grados o incluso menos.

 

La tasa de congelación y descongelación también afecta la estabilidad de los medicamentos biológicos. Si la congelación es demasiado lenta, la proteína se degradará más fácilmente en un estado de mayor concentración durante mucho tiempo. Por el contrario, en condiciones muy rápidas (como -80 grados), se puede formar una gran cantidad de agua helada en la superficie, lo que también provoca degradación debido a la superficie. La velocidad de fusión también es muy importante, ya que una fusión lenta (por ejemplo, 4 grados) causa más daños por la recristalización del agua que se ha derretido en la superficie del agua helada. Por lo tanto, en el proceso de producción, generalmente se recomienda derretir los productos congelados a una velocidad lo más rápida posible, como usar agua corriente para acelerar la fusión.

Además, durante el proceso de congelación, algunos solutos cristalizarán debido a la formación de hielo y la reducción de la solubilidad. El más típico es el tampón de fosfato de sodio, en comparación con el dihidrógeno fosfato de sodio, la solubilidad del dihidrógeno fosfato de sodio es muy sensible a la temperatura, en condiciones de baja temperatura será la primera precipitación, lo que resultará en una disminución del pH de la solución hasta 3 a 4 unidades, en este momento la proteína sensible a los ácidos es propensa a degradarse. Algunas proteínas con estructura de subunidades múltiples, como la aponeocarzinostatina y la nucleasa estafilocócica, tienen desnaturalización a baja temperatura debido a la disminución de la acción hidrofóbica de las subunidades de enlace con la disminución de la temperatura.

 

3.4 Filtración/ultrafiltración

Hay tres tipos principales de filtración por membrana para soluciones proteicas: filtración estéril, nanofiltración y ultrafiltración/percolación. La filtración bactericida se utiliza principalmente para eliminar partículas insolubles y bacterias, generalmente antes del llenado del producto final; La nanofiltración se utiliza principalmente para eliminar virus; La ultrafiltración/percolación se utiliza principalmente para reemplazar la muestra purificada en el tampón de la preparación final y concentrarla, evitando al mismo tiempo la adición directa de álcali fuerte o ácido fuerte a la solución de proteína para ajustar el pH de la solución y la adición de otros Los excipientes sólidos pueden provocar una liberación local de calor y afectar la estabilidad de la proteína.

Sin embargo, la filtración por membrana en sí tendrá algunos efectos sobre las proteínas, y la interacción entre las proteínas y las membranas de filtración puede reducir la concentración de proteínas en la solución madre y desnaturalizar las proteínas, lo que tiene un impacto más significativo en los medicamentos con baja concentración de proteínas. Generalmente, la interacción entre proteína y membrana filtrante, y entre proteína y proteína, se puede reducir añadiendo tensioactivos. Además, algunos filtros de mala calidad desprenderán algunas partículas y se convertirán en puntos de nucleación para la agregación de proteínas, acelerando la agregación de proteínas. Seleccionar una membrana filtrante de alta calidad es fundamental.

 

El efecto Donnan también debe considerarse en el proceso de ultrafiltración. El efecto Donnan significa que durante el proceso de filtración por membrana, el polímero (como las macromoléculas de proteínas) queda atrapado en la membrana y el electrolito con carga opuesta en la solución se acumula más alrededor del polímero debido a la atracción mutua de la carga, de modo que el La membrana de filtración no puede permearse completamente durante el proceso de ultrafiltración, lo que resulta en un aumento de la concentración. Los anticuerpos convencionales están cargados positivamente en el ultrafiltrado, por lo que el electrolito aniónico se enriquecerá con el anticuerpo y la concentración aumentará.

Generalmente, cuanto menor sea la concentración inicial del tampón y mayor la concentración de proteína después de la ultrafiltración, más obvio será el efecto Daunan y más significativo será el impacto sobre el pH del tampón. Si el tampón contiene histidina, el valor del pH aumentará cuando la ultrafiltración concentre el medicamento con anticuerpos, e incluso el valor del pH de la preparación excederá el estándar de control de calidad y hará que el producto no esté calificado.

 

04 Degradación y control de medicamentos biológicos en el proceso de preparación del producto terminado

4.1 Configuración y mezcla

En el proceso de producción, debido al gran tamaño de los medicamentos biológicos involucrados, la configuración de la preparación y las operaciones de mezcla se vuelven muy importantes, como la proteína local o la concentración de excipientes es demasiado alta, o el cambio del pH de la solución y la fuerza iónica pueden provocar la desnaturalización de las proteínas. o precipitación. El tipo, tamaño, velocidad de mezcla y tiempo del agitador mecánico durante la producción pueden afectar la estabilidad del medicamento biológico; por ejemplo, la velocidad de mezcla es demasiado alta, lo que resulta en una agregación de proteínas acelerada. Por tanto, es necesario optimizar al máximo estos parámetros bajo la premisa de conseguir una mezcla uniforme.

 

4.2 Llenado

Los medicamentos biológicos son propensos a la desnaturalización y agregación durante el proceso de llenado, principalmente debido a fuerzas mecánicas como las fuerzas de corte generadas por el proceso de bombeo y la degradación causada por algunos precipitados. Se ha informado que el acero inoxidable de la bomba de pistón precipitará algunas nanopartículas y se convertirá en puntos de nucleación para la agregación de anticuerpos. Las pequeñas burbujas generadas durante el proceso de llenado pueden desnaturalizar la proteína en la superficie del gas-líquido, y las pequeñas burbujas producirán radicales libres y/o cambios de calor locales cuando se rompan, lo que puede causar la desnaturalización de la proteína.

 

4.3 Liofilización

Los medicamentos biológicos tienden a utilizar formulaciones líquidas porque las formulaciones líquidas tienen ventajas significativas sobre las formulaciones liofilizadas desde el punto de vista de costo, simplicidad del proceso y conveniencia para el paciente. Sin embargo, algunas proteínas son muy inestables en soluciones acuosas y si no se ha logrado una estabilidad suficiente después de la optimización de la preparación, entonces se debe considerar el uso de preparaciones liofilizadas. El proceso de liofilización formará muchos factores destructivos, el primero son los factores destructivos en el proceso de congelación, que se detallaron anteriormente.

Además, las proteínas también pueden encontrar factores de degradación en condiciones secas. Por ejemplo, la capa de hidratación en la superficie de las proteínas es muy importante para la estabilidad de las proteínas. Hageman propuso que la superficie de las proteínas contiene aproximadamente un 7% de agua, lo cual es muy importante para mantener la estructura de las proteínas, y el contenido de agua después de la liofilización generalmente está entre el 1% y el 2%, por lo que se necesitan otras sustancias para reemplazar el papel del agua. durante la deshidratación. Por tanto, es muy importante elegir el proceso de prescripción y liofilización adecuado. En general, se cree que los disacáridos como la sacarosa y la trehalosa pueden desempeñar un papel relativamente eficaz como donantes de enlaces de hidrógeno, mientras que los compuestos poliméricos no pueden desempeñar eficazmente el papel de sustitutos del agua debido al efecto estérico.

 

Además, bajo la premisa de controlar el contenido de agua liofilizada (como del 1% al 2%), la sacarosa y la trehalosa pueden formar un polvo amorfo con una T alta, de modo que todo el sistema pueda mantenerse en estado sólido y inhibe la degradación física y química durante el almacenamiento a largo plazo. Sin embargo, en el caso de los medicamentos biológicos polipeptídicos (como el glucagón), debido a que no tienen una estructura de alto nivel relativamente fija, los azúcares poliméricos como el hidroxietil almidón que no pueden desempeñar un papel de enlace de hidrógeno también pueden desempeñar un alto efecto protector como los azúcares de las algas. Recientemente, se ha informado que el uso de aminoácidos como nuevos medicamentos biológicos protectores de liofilización, especialmente arginina, se puede usar solo o mezclado con sacarosa de manera muy efectiva para proteger la estabilidad de las proteínas en condiciones de congelación y liofilización.

 

05 Degradación y control de medicamentos biológicos durante el almacenamiento, transporte y uso

En el proceso de almacenamiento, transporte y uso, las proteínas también experimentarán diversas condiciones de degradación, como cambios de temperatura a corto plazo durante el almacenamiento y transporte, oscilaciones en el transporte o daños leves durante el transporte y uso, que pueden tener un mayor impacto en la calidad de las proteínas. . Para los productos biofarmacéuticos y las vacunas, el transporte en cadena de frío es un factor clave para garantizar la calidad del producto. En los últimos años, ha habido varios incidentes de seguridad de las vacunas en China, como el caso de la vacuna de Shanxi en 2010 y el caso de la vacuna ilegal de Shandong en 2016. Todos estos casos involucraron el almacenamiento y transporte inadecuados de las vacunas, y los riesgos potenciales para la seguridad de los medicamentos causados ​​por han despertado gran preocupación en toda la sociedad. Por lo tanto, fortalecer la gestión y control en el proceso de almacenamiento, transporte y uso es un eslabón importante para garantizar la aplicación segura de los medicamentos biológicos.

 

06 Conclusión

Los medicamentos biológicos son moléculas muy frágiles y la calidad de sus productos está estrechamente relacionada con el proceso de producción. En el proceso de producción, es fácil que se produzcan diversas degradaciones químicas y físicas, especialmente la degradación física de las macromoléculas de los medicamentos biológicos, que puede ocurrir en diversas condiciones físicas o mecánicas, por lo que la experiencia con los medicamentos de moléculas pequeñas no se puede aplicar directamente a los medicamentos biológicos.

Se deben evitar condiciones extremas en el proceso de producción, como mezclar la solución de medicamento biológico con un mezclador con una velocidad de agitación demasiado alta, usar directamente ácidos o álcalis fuertes para ajustar el pH de la solución o agregar directamente excipientes sólidos a la solución de proteína para disolver. Aunque puede no causar efectos detectables a corto plazo, puede haber afectado la estructura fina normal local del medicamento biológico, y estos cambios estructurales se amplificarán durante el almacenamiento a largo plazo, afectando en última instancia la calidad del producto.

Si es necesario, la evaluación comparativa de diferentes procesos de producción o protectores se puede acelerar mediante el uso de pruebas de estabilidad de degradación acelerada y forzada en el stock o producto terminado. Se debe prestar especial atención a estos productos de degradación durante la purificación y el llenado, ya que permanecerán en el producto terminado y eventualmente se usarán en pacientes, lo que plantea problemas de seguridad, eficacia e inmunogenicidad.

En cierto sentido, el proceso de producción de productos biofarmacéuticos determina su calidad, lo que requiere el análisis del mecanismo de degradación de estas moléculas y la inhibición de su posible degradación durante todo el proceso de producción para garantizar que el producto final pueda aplicarse de forma segura y eficaz a los pacientes.

 

Acerca de Guidling

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