Esquema del proceso de preparación de fabricación de medicamentos del ADC
Según los últimos datos sobre la carga mundial del cáncer correspondientes a 2020 publicados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), China se ha convertido en un auténtico "país del cáncer".
En 2020, habrá 19,29 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo, de los cuales 4,57 millones serán nuevos pacientes de cáncer en China, con 2,48 millones de hombres y 2,09 millones de mujeres, lo que representa el 23,7% de la carga mundial de cáncer, y el número de Los nuevos casos de cáncer superan con creces el número de nuevos casos de cáncer en el resto del mundo. En 2020 se notificaron 9,96 millones de muertes por cáncer en todo el mundo, de las cuales 3,00 millones de muertes ocurrieron en China, con 1,82 millones de hombres y 1,18 millones de mujeres, lo que representa el 30 % de las muertes por cáncer en todo el mundo.
A nivel mundial, se prevé que la carga del cáncer aumentará un 50% en 2040 en comparación con 2020, mientras que el número de nuevos casos de cáncer alcanzará casi 30 millones, debido al creciente envejecimiento de la población.
Dada la gran cantidad de morbilidad y mortalidad, se necesita con urgencia el desarrollo de fármacos antitumorales eficaces que puedan mejorar la etapa actual del tratamiento del tumor y prolongar la supervivencia del paciente, y ahora se ha convertido en uno de los principales objetivos de los desarrolladores de nuevos fármacos en todo el mundo. Durante las últimas décadas, las terapias dirigidas han recibido cada vez más atención por parte de los investigadores por su eficacia curativa controlada y su seguridad. Los anticuerpos están presentes de forma natural en el sistema inmunológico del cuerpo y los fármacos con anticuerpos se han convertido naturalmente en uno de los puntos críticos de la investigación. A juzgar por la lista de ventas mundiales de medicamentos en los últimos años, los medicamentos acoplados a anticuerpos se han desarrollado extremadamente rápido y muestran buenas perspectivas de mercado.
El fármaco acoplado a anticuerpos (ADC) es un nuevo tipo de producto biofarmacéutico altamente eficaz que conecta anticuerpos con cargas citotóxicas de moléculas pequeñas biológicamente activas a través de conectores. Es una de las clases de fármacos de más rápido desarrollo en oncología en los últimos años y ahora se ha convertido en un Una gran dirección en la investigación y el desarrollo de fármacos antitumorales, abriendo un nuevo capítulo en el tratamiento de los tumores.
Entre ellos, los anticuerpos pueden reconocer antígenos tumorales con alta especificidad y, después de la administración intravenosa, los fármacos se distribuyen a los tejidos tumorales a través de la circulación sanguínea y se unen a los antígenos de la superficie del tumor. Los complejos de ADC y antígenos sufren endocitosis, internalizando la carga citotóxica de moléculas pequeñas que contienen. transportan a las células tumorales, siendo transportados a los lisosomas para ser liberados en una forma altamente eficiente y activa, lo que induce la apoptosis de las células cancerosas a través del daño del ADN o la inhibición de la síntesis de microtúbulos. Debido a las ventajas duales de una alta focalización de los fármacos de anticuerpos monoclonales y una alta actividad de citotoxicidad en los tejidos tumorales, los fármacos ADC pueden matar y dañar eficazmente las células tumorales, con menores efectos adversos que los fármacos quimioterapéuticos y mejor eficacia que los fármacos tumorales de anticuerpos tradicionales, lo cual es el punto de acceso de la investigación y el desarrollo de fármacos innovadores contra tumores en los últimos años.
Proceso de fabricación de medicamentos ADC.
El proceso de producción y preparación de ADC es complejo; de acuerdo con los diferentes métodos y procesos de acoplamiento, el proceso general se puede dividir aproximadamente en tres pasos: producción de anticuerpos monoclonales, producción de fármaco/enlazador citotóxico y producción de preparación y solución madre de ADC.
Producción de anticuerpos monoclonales: las moléculas de anticuerpos son los componentes principales de los fármacos ADC y su actividad es fundamental para la eficacia del fármaco. En el proceso de producción, primero es necesario activar la molécula de anticuerpo. Generalmente se emplean métodos químicos, como el uso de activadores (p. ej., sulfonatos) o técnicas de ingeniería de anticuerpos recombinantes, para acoplar grupos funcionales específicos de la molécula de anticuerpo con conectores o toxinas. La molécula de anticuerpo activada tiene mayor reactividad y puede unirse específicamente al antígeno diana.
Fármacos citotóxicos/producción de enlazadores: el acoplamiento de la toxina enlazadora al anticuerpo es uno de los pasos clave en la preparación de fármacos ADC. Un conector es una sustancia química que conecta un anticuerpo a una molécula de toxina, generalmente un compuesto con alta afinidad, alta estabilidad y baja toxicidad. La molécula de toxina se utiliza para matar la célula diana o inhibir su crecimiento. A través de la función puente del conector, las moléculas de anticuerpo y toxina se acoplan para formar el ingrediente activo del fármaco ADC. La estrategia y el proceso de reacción de acoplamiento, que determina atributos de calidad clave, como la cantidad de carga de fármaco y el modo de distribución de la carga de fármaco, están directamente relacionados con la eficacia y seguridad de los fármacos ADC. Una estrategia o tecnología de acoplamiento de ADC ideal debe tener las siguientes características: A. Los enlaces o grupos químicos en la porción de unión del anticuerpo y la molécula pequeña deben ser lo suficientemente estables para garantizar su estabilidad en el sistema circulatorio; B. El sitio de acoplamiento no interferirá con la función del anticuerpo, en particular, la especificidad y alta afinidad de la unión al antígeno diana; C. La reacción involucrada en el proceso de acoplamiento debe ser suficientemente selectiva y reactiva y, al mismo tiempo, debe ser fácil controlar la carga y la distribución del fármaco.
Las tecnologías de acoplamiento ADC actuales se pueden clasificar generalmente en dos categorías. Una es la tecnología de acoplamiento (acoplamiento no específico de sitio) mediada por el uso de residuos de aminoácidos naturalmente reactivos en la secuencia del anticuerpo (p. ej., el grupo amino de la cadena lateral de la lisina de superficie y el grupo ahorrador del enlace disulfuro entre cadenas). reducción), que es adoptado por 13 tipos de medicamentos ADC que se encuentran actualmente en el mercado; Otro tipo de tecnología de acoplamiento consiste en introducir un grupo reactivo en el sitio específico del anticuerpo mediante modificación química, tecnología de ingeniería genética o modificación enzimática, y luego acoplarlo con una pequeña molécula de toxina para realizar una tecnología de acoplamiento de sitio específico (acoplamiento dirigido). . Dichas técnicas incluyen la inserción de sitios de cisteína diseñados, la inserción de sitios de aminoácidos no naturales, el acoplamiento mediado por enzimas y por N-glicosilación, etc.
Producción de stock y preparación de ADC: el paso final en la preparación de medicamentos ADC es llevar a cabo la producción de stock y preparación de ADC. El paso de purificación elimina las moléculas de anticuerpos, conectores y toxinas desacopladas, así como las impurezas y subproductos generados durante el proceso de reacción. El proceso de purificación suele emplear diversas técnicas cromatográficas (p. ej., cromatografía en gel, cromatografía de intercambio iónico, etc.) y técnicas de filtración (p. ej., ultrafiltración, nanofiltración, etc.). Después de la purificación, el fármaco ADC requerido se caracteriza por una alta pureza y bajas impurezas, y puede satisfacer las necesidades del tratamiento clínico.
Como se puede ver en el diagrama de flujo de la producción y preparación de fármacos de ADC, ya sea la preparación de anticuerpos monoclonales, el acoplamiento de cargas o la producción de soluciones madre y preparación de ADC, todos deben completarse mediante tecnología de filtración de membrana ( clarificación de caldos de fermentación, reposición de tampones, penetración de ultrafiltración y filtración aséptica, etc.).
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